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Serie de autorretratos de Rembrandt que ilustran el proceso de envejecimiento de un hombre.[/CENTER]
Según las proyecciones efectuadas para el año 2030, la proporción de la población sobre 65 años de edad aumentará a más del 20% en los próximos 25 años, entre otras razones, por la mejoría de sus condiciones de alimentación y de acceso a la salud y habrá un mayor número de personas mayores de 85 años. Este grupo etario consumirá el 30% de las recetas, y entre el 10 y el 25% de las hospitalizaciones serán por recciones adversas a medicamentos.
Este cambio demográfico traerá como consecuencia un aumento de la utilización de los sistemas de salud y gastos en medicamentos que son difíciles de calcular, pero que se anticipan cuantiosos, debiendo ser estimados adecuadamente, ya que van a constituir una pesada carga económica para nuestros países. A más del 80% de las personas de edad se le ha diagnosticado más de una enfermedad crónica; un gran número de ellos toma múltiples medicamentos y se atienden en diferentes sistemas de salud, con kinesiòlogos diferentes.
Uno de los desafíos es simplificar lo más posible los tratamientos, reduciendo la polifarmacia, las reacciones adversas a fármacos y las interacciones entre las drogas que utilizan, las que son esperables, ya que los pacientes tienen múltiples comorbilidades, toman diferentes fármacos y existen cambios en la farmacocinética y farmacodinamia de las drogas relacionadas con el solo hecho del envejecimiento, el que produce cambios en la función de los órganos, que afectan la distribución y destino de los fármacos.
Conceptos fundamentales en gerofarmacología.
Farmacocinética es la forma como el organismo maneja las drogas administradas; es el estudio de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de las drogas.
Farmacodinámica es el mecanismo de acción y el efecto fisiológico de la droga en el organismo. Describe la relación entre la exposición a la droga y la intensidad de la respuesta (toxicidad y terapéutica) que ocurre en el órgano efector.
Efectos secundarios son aquellos efectos esperables por su mecanismo de acción, pero no deseados. Son consecuencia de una acción conocida del fármaco, pero no son responsabilidad directa de éste. Ejemplo: la diarrea por antibióticos.
Volumen de distribución: describe la extensión de la distribución de una droga en relación al plasma y no su volumen fisiológico. Por ejemplo, las drogas que se distribuyen primariamente en agua tienen su volumen de distribución disminuido en los ancianos, de modo que, a la misma dosis, tienen una concentración más alta en éstos que en jóvenes. Por el contrario, las drogas distribuidas primariamente en tejidos grasos tienen incrementado su volumen de distribución, son eliminadas más lentamente y tienen un efecto de mayor duración.
Vida media de eliminación es el tiempo requerido para disminuir en 50% la concentración plasmática. El tiempo que tarda una droga en alcanzar una concentración plasmática estable es generalmente el equivalente a 3 a 4 vidas medias. En cambio, clearance es el volumen limpiado de droga por unidad de tiempo.
Reacción adversa a medicamentos (RAM) es aquel efecto perjudicial o indeseado que aparece con las dosis habitualmente utilizadas para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento (OMS).
Efectos de la edad en la farmacocinética.
Los efectos de la edad en la farmacocinética pueden obligar a hacer ajustes en las dosis requeridas para obtener concentraciones óptimas de una droga en el sitio de acción. Existen cambios relacionados con la edad que afectan la disponibilidad de una droga, a distintos niveles, como alteraciones en el número de receptores, interacciones no esperadas entre la droga y el receptor, o bien, alteraciones en la transducción de señales después de la unión de la droga a su receptor. Por ello, la dosis de una droga que en un joven produce analgesia, en un anciano puede resultar en depresión respiratoria.
También hay cambios relacionados con la edad en los mecanismos homeostáticos adaptativos y fisiológicos de los sistemas cardiovascular, endocrino, respiratorio y neurológico que alteran la sensibilidad o el tipo de respuesta de las personas de edad a los medicamentos, incrementando el riesgo de reacción adversa a drogas a niveles usuales de dosis.
Existen pocos datos acerca del efecto de la edad sobre la farmacodinamia de las drogas antirreumáticas. A continuación se resumirá lo que se sabe actualmente.
Absorción.
La absorción de una droga es dependiente de la solubilidad y biodisponibilidad, del sitio de administración, de las condiciones del sitio de absorción, del área de la superficie absorbente, de la circulación en el sitio de absorción y de factores fisicoquímicos que afectan el transporte de la droga a través de la membrana. La mayoría de los medicamentos son absorbidos pasivamente.
Los cambios relacionados con la edad y que afectan la absorción por el tacto intestinal, son:
Aumento del pH gástrico
Disminución de la motilidad intestinal y vaciamiento
Disminución de la superficie de absorción
Disminución del flujo sanguíneo gastrointestinal
Por la disminución de la masa muscular, las personas de edad son más proclives a tener efectos sistémicos más prolongados siguiendo a la administración intramuscular. Los tiempos de absorción de la benzatina, por ejemplo, son más prolongados en los ancianos que en los jóvenes. Se han efectuado pocas mediciones de niveles sanguíneos siguiendo la administración por vía tópica, pero teóricamente la disminución de la circulación en la piel de las persona de edad debe influir en una más lenta absorción.
Distribución.
A este nivel se observa:
Disminución de albúmina sérica
Aumento de alfa glicoproteína ácida sérica
Disminución de agua corporal total
Disminución de masa corporal
Aumento de grasa corporal.
Después de que la droga es absorbida, su tasa de distribución en el organismo refleja el gasto cardíaco y el flujo a los órganos; los órganos más perfundidos recibirán la droga rápidamente, en tanto los músculos, grasa y otros órganos, que tienen una distribución más lenta, pueden demorar varios minutos u horas en alcanzar los niveles de los primeros.
La distribución de las drogas depende de las propiedades fisicoquímicas de la droga y de la composición corporal, que cambia con la edad. Con respecto a una persona de 25 años, un paciente de 75 tiene la masa grasa incrementada, representando el 25 a 40% del peso corporal, mientras que el agua intracelular disminuye de 42 a 33%. Estos cambios y la polaridad de las drogas determinan el volumen en que las drogas hidro o liposolubles son distribuidas. Las drogas hidrosolubles alcanzan altos niveles plasmáticos más rápidamente, por una disminución del volumen en el que son distribuidas, y este efecto es más marcado cuando hay deshidratación.
Otro factor importante es la unión a las proteínas plasmáticas. La albúmina y la alfa glicoproteína ácida son dos proteínas que se alteran en la enfermedad y la vejez, disminuyendo un 15 a 20% en los ancianos. Las drogas acídicas, como los AINES, se unen a la albúmina en más de un 90%, de modo que la disminución de esta proteína resultará en una mayor concentración de la fracción libre de la droga disponible para los efectos farmacológicos o tóxicos. Otras drogas acídicas que se unen específicamente a la albúmina son Aspirina, warfarina y fenitoína.
Las drogas básicas se unen a la alfa1 glicoproteína ácida, cuyos niveles se incrementan con la edad y durante la fase aguda de enfermedades como la artritis reumatoide y el infarto agudo de miocardio. Las drogas que se unen específicamente a esta proteínas son lidocaína, propanolol y meperidina. Las drogas que tienen una alta unión a proteínas o una alta afinidad a tejidos son metabolizadas y eliminadas lentamente. El probenecid y los salicilatos desplazan a algunas drogas de su unión a proteínas, incrementando transitoriamente su nivel plasmático.
Alopurinol
Captopril
Digoxina
Cimetidina
Clonidina
Amantadina
Lisinopril
Metotrexato
Vancomicina
Aminoglicósidos
Quinapril
Litio.
Metabolismo.
A este nivel, la edad produce las siguientes modificaciones:
Disminución del tamaño hepático.
Disminución del flujo sanguíneo hepático.
El metabolismo hepático es dependiente del flujo hepático, que puede declinar hasta un 35% con la edad, de la afinidad y actividad enzimática y de la inducción e inhibición de enzimas. Según esto, las drogas pueden ser divididas en flujo dependientes (con alto clearance) y flujo independientes (bajo clearance). Debido a que las drogas flujo dependientes están relacionadas directamente con el gasto cardíaco, una disminución de éste repercutirá en los niveles de las drogas metabolizadas por el hígado, aumentando la cantidad de droga disponible para los efectos farmacológicos. En este grupo se encuentran la lidocaina, el verapamil, el diltiazem y el propanolol.
Entre las drogas flujo independientes están diclofenaco, teofilina, tolbutamida, warfarina y diazepam. Esta drogas dependen de las enzimas hepáticas para su metabolización, y las reacciones químicas involucradas son la oxidación y reducción, en la fase 1, y la conjugación, en la fase 2. Estas reacciones llevan a formar metabolitos activos o inactivos o a biotransformar una prodroga en una droga activa.
La mayor parte de las reacciones oxidativas de la fase 1 son realizadas por la gran familia de isoenzimas citocromo P450. Hay medicamentos que activan este sistema (inductores), aumentando el clearance de las drogas, y otros que lo inhiben (inhibidores), disminuyendo su eliminación e incrementando su disponibilidad para efectos terapéuticos y tóxicos. En la tabla I se puede ver una lista de los medicamentos inductores e inhibidores más utilizados.
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Medicamentos inductores y medicamentos inhibidores del Citocromo P450.[/CENTER]
Es evidente que el metabolismo hepático de las drogas flujo independientes es afectado por las enfermedad hepáticas que producen una disminución del contenido enzimático hepático o fibrosis, pero no por la edad propiamente tal. La actividad del citocromo P450 no disminuye con la edad; sí disminuye el tamaño hepático, puesto que el hígado contiene cerca de la mitad de la concentración total del citocromo P450. La concentración de enzimas que producen reacciones de conjugación (glucoridación y sulfatación) son similares en jóvenes y ancianos.
Eliminación renal.
A este nivel, con la edad:
Disminuye el flujo plasmático renal.
Disminuye la tasa de filtración glomerular.
Disminuye la secreción tubular.
Las funciones glomerular y tubular decrecen progresivamente con la edad. Después de los 30 años, la función renal disminuye cerca de 10% cada década, de modo que a los 70 años, la filtración glomerular es cerca del 60% de la de un joven de 20 años. El flujo renal disminuye un 40% y la masa renal disminuye en 30%, con una significativa pérdida de nefrones. Además se suman otros deterioros, causados por enfermedades crónicas tales como hipertensión, diabetes y ateroesclerosis. Los medicamentos y sus metabolitos que son eliminados principalmente por vía renal pueden acumularse y producir toxicidad en personas con deterioro renal.
Debido a la pérdida de la masa muscular la determinación del clearance de creatinina es preferible a la determinación de la creatinina sérica solamente. La estimación por las fórmulas clásicas no reflejaría la creatinina secretada activamente por el riñón, en la persona de edad; por lo tanto, si en la práctica no puede medirse el clearance de creatinina endógena, debería suponerse que existe una reducción del 40% de la función renal, de modo que las drogas primariamente eliminadas por vía renal, deben ser reducidas en las personas de edad. Estas drogas son:
Alopurinol
Captopril
Digoxina
Cimetidina
Clonidina
Amantadina
Lisinopril
Metotrexato
Vancomicina
Aminoglicósidos
Quinapril
Litio
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Vida media de los antiinflamatorios.[/CENTER]
Los AINES se absorben completamente por el tubo digestivo y casi todos se unen en un 99% a la albúmina; por ello, la concentración de AINE no unida y libre para la respuesta farmacodinámica es del 1%. Un paciente añoso con hipoalbuminemia tendrá más cantidad de droga libre y mayor efecto terapéutico, pero también mayor toxicidad. Los AINES tienen capacidad para desplazar a otras drogas unidas a la albúmina.
La mayoría de los AINES, excepto indometacina y azapropazona, son metabolizados por el hígado a metabolitos inactivos. Este metabolismo tiene una capacidad limitada, que dependerá de la cantidad de droga presentada al hígado y de la capacidad hepática para metabolizar la droga. Cuanto aumenta la cantidad de droga presentada al hígado, el clearance hepático puede incrementarse si las enzimas del citocromo p450 no han sido sobrecargadas o no están disminuidas en su actividad.
Otros efectos secundarios indeseables de los AINES son la hemorragia gastrointestinal, la toxicidad hepática, las alteraciones cognitivas y la retención hídrica, y siempre se debe recordar que tienen interacciones con anticoagulantes, betabloqueadores, inhibidores de la ECA, diuréticos, fenitoína y digoxina.
Corticoides.
La prednisona y el cortisol son primariamente biotransformados en el hígado, a prednisolona y cortisol. Sus acciones incluyen el incremento de la síntesis de proteínas como la lipocortina, inhibición de las colagenasas, elastasa y el activador del plasminógeno, supresión de la expresión del receptor Fc y cambios en el tráfico de leucocitos.
Generalmente los corticoides se utilizan empíricamente en pacientes de edad, sin tener en cuenta los pocos datos disponibles de la farmacología en estas personas, quienes tienen notablemente aumentada la secreción de glucocorticoide adrenal, con disminución de la síntesis adrenal de andrógenos y disminución de la sensibilidad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal a la supresión de los esteroides. El anciano tiene mayor grado de supresión de la glándula suprarrenal que el joven.
Los efectos secundarios de los corticoides están en relación directa con la dosis y el tiempo de uso. Inicialmente, producen aumento de peso, euforia, retención hídrica e insomnio. Otro grupo de efectos secundarios es el de los que empeoran condiciones frecuentes en este grupo etario, como cataratas, glaucoma, osteoporosis, fragilidad capilar, adelgazamiento de la piel, alteraciones de la memoria, confusión y alteración de la función inmune. Finalmente, las dosis altas por períodos prolongados pueden resultar en psicosis, úlcera péptica, hipertensión arterial, hiperglicemia, ateroesclerosis e incremento de lipoproteínas y lípidos séricos.
Para reducir estos efectos, debiéramos ser capaces de usar las dosis más bajas que sean eficaces y de elegir el esteroide de más corta acción, monitoreando de cerca al paciente. El riesgo de glaucoma se incrementa 1,41 veces con la terapia esteroidal, y la incidencia de hipertensión arterial aumenta si la calcemia está baja o si hay historia familiar de hipertensión.
En todo paciente en que se realice un tratamiento prolongado con estos fármacos deben implementarse medidas para prevenir la osteoporosis inducida por esteroides, comenzando por efectuar una densitometría inicial e incluyendo la indicación de una dieta balanceada, con una ingesta adecuada de calcio y vitamina D, además de corregir los peligros en el hogar, recomendar modificaciones del estilo de vida y utilizar bifosfonatos en dosis adecuadas.
La antigua recomendación de iniciar las terapias con dosis bajas y de avanzar lentamente en la terapia sigue siendo válida, pero casi siempre se olvida. Debemos tener en mente que en las personas de edad frecuentemente se alcanzan los rangos terapéuticos con dosis menores; así minimizaremos sus efectos secundarios.
Se debe reducir la dosis en pacientes de muy avanzada edad, en caso de que se presente cualquier enfermedad que altere la vía de eliminación del fármaco y en caso de aparición reciente de olvidos, debilidad, confusión, anorexia o ansiedad, que pueden estar relacionados con los fármacos utilizados.